Metastasen bei Prostatakrebs: Therapie und Lebenserwartung

Wie breitet sich Prostatakrebs innerhalb der Prostata aus?

Bei einer Prostatakrebserkrankung liegen bösartige Zellen in der Prostata vor. Durch ein ungebremstes Wachstum dieser Zellen kommt es zu einer Größenzunahme dieser Zellen zu einem Tumors, der innerhalb der Prostata wächst.

Die Prostata ist von einer Kapsel umgeben und ein typisches Zeichen von Prostatakrebs ist, dass die wachsende Zellmasse in diese Kapsel und darüber hinaus in benachbarte Organe wachsen kann.

Was passiert, wenn Tumorzellen in die Blut- oder Lymphbahn gelangen?

Ein wachsender Tumor erlangt Anschluss an das körpereigene Lymph- und Blutsystem. Dies kann auch schon vor dem Durchbruch durch die Prostatakapsel passieren.

Das Risiko ist abhängig von der Tumorbiologie, die wir im sogenannten Gleason-Score messen, und von dem Volumen des Tumors, was im dünnschichtigen MRT sehen können und über das sogenannten T des TNM-Stadiums beschreiben.

Wenn es dazu kommt, dass Zellen in die Blutbahn oder die Lymphbahn gelangen und von dort über das Blut- bzw. Lymphsystem verschleppt werden gelangen sie in die Lymphknoten oder in andere Organe oder Knochen.

Wohin streut der Prostatakrebs zuerst?

Man spricht, auch wenn der Tumor gestreut hat, weiterhin von Prostatakrebs, sodass wenn ein Prostatakrebs in die Leber gestreut hat, weiterhin ein Prostatakrebs und nicht ein Leberkrebs vorliegt.

Das liegt daran, dass man den Tumor an dem Ursprung der Zellen definiert, was in diesem Fall Prostatazellen sind und nicht an dem Organ, in das er hineingewachsen ist.

Zum Zeitpunkt der Diagnose sind etwa 70% der Tumore auf die Prostata beschränkt. Wir sprechen in diesen Fällen von lokalisierten Tumoren. In etwa 15% der Fälle liegt eine Metastasierung in nahegelegene, sogenannte regionale Lymphknoten vor.

Bei nur 8% der Fälle besteht zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine Metastase in Knochen oder Organen.

Demnach kommt es zu Tochterläsionen bzw. Metastasen häufig nach Abschluss der Therapie eines ursprünglich lokalisierten Tumors:

Niedriges Risiko Prostatakrebs (z.B. PSA <10, Gleason-Score 6, und T1-T2a):

• Risiko für Metastasen in 5 Jahren: Gering (weniger als 5%)

Mittleres Risiko Prostatakrebs (z.B. PSA 10-20, Gleason-Score 7 oder T2b):

• Risiko für Metastasen in 5 Jahren: Moderat (5-15%)

Hohes Risiko Prostatakrebs (z.B. PSA >20, Gleason-Score 8-10 oder T2c):

• Risiko für Metastasen in 5 Jahren: Höher (15-30%)

Positive Lymphknoten:

• Hohes Risiko

Wie wirkt sich die Ausbreitung des Tumors auf die Lebenserwartung aus - ist die Erkrankung noch Heilbar?

Zwar ist die Erkrankung häufig nicht heilbar aber die Patienten können trotz Metastasen noch eine lange Lebenserwartung haben.

Die Ausbreitung des Tumors ist für die Lebenserwartung des Patienten von größter Relevanz. So ist die 5-Jahre-Überlebensrate bei lokalem Prostatakarzinom in etwa 100%, während sie bei gestreutem Prostatakrebs bei nur etwa 40% liegt.

Die Symptome, die für ein metastasiertes Prostatakarzinom sprechen können, sind häufig Knochenschmerzen oder Brüche von Knochen. Durch den Krebs, der in einen Knochen gestreut hat, kommt es zu einer Größenzunahme innerhalb des Knochens und zu einem zerstörerischen Wachstum innerhalb des Knochens.

Dieses kann einerseits zu starken Schmerzen führen, die häufig durch die Irritation eines nahegelegenen Nervens entstehen und vom Punkt der Metastase ausstrahlen. Hier ist häufig der Rücken betroffen.

 Andererseits kann dieses durch den poröser werdenden Knochen zu einer Fraktur bzw. Bruch des Knochens kommen. Lymphknoten sind manchmal angeschwollen, so dass man eine harte Verhärtung teilweise in der Leiste tasten kann.

Ein typisches Zeichen für Lymphknoten, die von Krebs befallen sind, ist, dass diese nicht schmerzhaft vergrößert sind, knöchelhart und nicht verschieblich.

Damit unterscheiden sich diese Lymphknoten von Lymphknoten, die durch entzündliche Veränderungen vergrößert sind. Diese sind häufig leicht erwärmt, sehr schmerzhaft, weich und gut verschieblich.

Häufig verlaufen Metastasen ganz ohne irgendwelche Symptome. Dies macht es natürlich umso wichtiger, dass wir eine gute Diagnostik durchführen, mit der die Wahrscheinlichkeit, Metastasen festzustellen, hoch genug ist.

Eine der besten Untersuchungen ist die Blutuntersuchung und da gibt es einen speziellen Parameter, den sogenannten PSA-Wert . Bei einem PSA-Wert zum Zeitpunkt der Diagnose von über 100 Nanogramm liegt mit einer hohen Wahrscheinlichkeit eine Ausstreuung des Tumors, eine sogenannte Metastase, vor.

Was bedeutet die PSA-Verdopplungszeit bei wiederkehrendem Prostatakrebs?

Bei Patienten, die behandelt wurden und bei denen der Prostatakrebs entweder an der gleichen Stelle oder an einer anderen Stelle im Körper wiedergekommen ist, ist der PSA-Wert durch die Behandlung naturgemäß sehr niedrig.

Hier spielt nicht das absolute Level, also wie hoch der PSA-Wert im Labor gemessen wird, eine Rolle, sondern das relative Level, wie schnell der PSA-Wert ansteigt. Man spricht von einer sogenannten Verdopplungszeit. Das ist die Zeit, die zwischen der Verdopplung des PSA-Wertes liegt.

Hat man also zum Beispiel einen PSA-Wert von 0,5 im April und hat einen PSA-Wert von 1 im Juni, dann liegt eine PSA-Verdopplungszeit von zwei Monaten vor. Bei einer PSA-Verdopplungszeit unter drei Monaten liegt ein sehr hohes Risiko für eine Streuung des Tumors in Knochen- oder Lymphknoten vor.

Bei einer PSA-Verdopplungszeit zwischen drei und neun Monaten liegt ein mittleres Risiko vor. Bei einer PSA-Verdopplungszeit von über neun Monaten geht man in der Regel davon aus, dass ein geringeres Risiko vorliegt und der Tumor an der Ausgangsstelle, also innerhalb der Prostata, zurückgekehrt ist.

Wie funktioniert die PSMA-PET-Untersuchung bei Prostatakrebs?

Zum Finden von Tochterläsionen mit Metastasen gibt es eine der größten technischen Errungenschaften innerhalb der bildgebenden Diagnostik. Dabei handelt es sich um das sogenannte PSMA-PET.

PSMA ist ein Akronym für Prostataspezifisches Membranantigen. Dabei handelt es sich um ein Eiweiß, das in hohen Mengen an der Oberfläche von Prostatakrebszellen auftritt. Dieses tritt insbesondere bei gestreuten Tumoren oder bei fortgeschrittenen Tumoren auf.

Für die Untersuchung gibt man einen sogenannten Liganden, der an dieses PSMA binden kann. Dieser Ligand ist mit einem radioaktiven Marker (zum Beispiel Gallium 68 oder Fluor 18) gebunden.

Nachdem der Ligand an das PSMA des Prostatakrebs gebunden hat, kann das der an ihn gebundene Marker in der Bildgebung dargestellt werden.

Das stellt uns natürlich vor neue Herausforderungen. Viele Metastasen, die wir in der herkömmlichen Bildgebung nicht gefunden hätten, werden heute in den Untersuchungen festgestellt.

Wie wird Prostatakrebs mit Lymphknotenmetastasen behandelt?

Bei Patienten mit einem Tumor, der in die Lymphknoten gestreut hat, kann eine operative Therapie oder eine Strahlentherapie durchgeführt werden. Bei einer operativen Therapie wird nicht nur die Prostata entfernt, sondern es erfolgt zusätzlich auch die Entnahme von Lymphknoten (Pelvine Lymphadenektomie).

Bei Patienten, bei denen sich im Rahmen der Lymphknotenentnahme nur auf mikroskopischer Ebene Lymphknotenherde zeigen, ist eine Beobachtung möglich.

Voraussetzung hierfür ist aber, dass maximal zwei Lymphknoten mikroskopisch befallen sind und dass der PSA-Wert unter 0,1 Nanogramm pro Milliliter liegt. Ebenfalls darf es keine Tumorausdehnung über die Grenzen des Lymphknotens hinaus geben.

Bei vier oder mehr befallenen Lymphknoten kann eine adjuvante, das bedeutet postoperative, Strahlentherapie durchgeführt werden. Entscheidet sich der Patient für eine Strahlentherapie, wird in der Regel bei Befall der Lymphknoten der sogenannte Lymphabflussweg in das Strahlentherapiefeld mit einbezogen.

Das bedeutet, es wird nicht nur die Prostata selbst bestrahlt, sondern es werden die befallenen Lymphknoten, die angrenzenden Lymphknoten und die Lymphbahnen mit bestrahlt.

Die Idee, die dahinter steckt, ist, dass wenn ein Tumor sich über die Lymphbahnen zu einem Lymphknoten hin ausgebreitet hat, der Weg der Ausbreitung natürlich eine große Risikozone für verbleibende Lymphknotenmetastasen darstellt.

Durch eine verbesserte Diagnose mittels des PSMA-PET-CTs werden nun mehr Patienten in einem sogenannten oligometastasierten Stadium festgestellt. Als Oligometastasierung bezeichnet man, wenn es weniger als fünf Töchterherde (Metastasen) sind und diese auf maximal zwei Organe beschränkt sind. Ein Organ wäre zum Beispiel der Knochen, auch wenn unterschiedliche Knochen betroffen sind.

Welche Rolle spielen Knochenmetastasen bei der Prostatakrebs-Behandlung?

In der gestreuten Situation wurde früher allein eine medikamentöse Therapie durchgeführt. Neuere Daten weisen darauf hin, dass es wahrscheinlich einen Vorteil gibt, wenn man in diesem frühen Stadium der Tumorstreuung alle Herde, die man in der Bildgebung sieht, mit einer Strahlentherapie behandelt.

Historisch hat man die Prostata bei einer gestreuten Situation nur bestrahlt, um Symptome zu verhindern. Dann wurden zwei wichtige Studien veröffentlicht: die Stampede-Studie und die Horat-Studie.

Diese beiden Studien wurden in einer gemeinsamen Veröffentlichung zusammen ausgewertet. Es wurde festgestellt, dass, wenn weniger als fünf Metastasen vorliegen, ein signifikanter Überlebensvorteil besteht.

Das bedeutet, dass aktuell eine Prostata-Bestrahlung dann empfohlen wird, wenn weniger als vier Knochenmetastasen bei einem Patienten vorliegen.

Ob es auch einen Vorteil für eine Prostata-Operation anstelle einer Strahlentherapie gibt, bleibt unklar und wird aktuell untersucht.

Heute empfiehlt die Deutsche Leitlinie dies nur nach einer ausführlichen Diskussion unter Experten von verschiedenen Fachrichtungen.

Wie wirksam ist die Androgenentzugstherapie bei Prostatakrebs?

Wenn der Tumor gestreut hat, sind Hormone häufig die ernährende Komponente des Krebswachstums. Daher stellt die medikamentöse Hemmung von Hormonen, man spricht von Androgenentzugstherapie, den elementaren Bestandteil der Behandlung dar.

Fast alle Patienten, etwa 90%, sprechen auf diese Therapie mit einem Zurückschreiten des Tumorwachstums an. Aus diesem Grund spricht man in dieser Situation von dem sogenannten hormonsensitiven Prostatakarzinom.

Diese Therapie ist jedoch keine Heilung und der Krebs findet Mechanismen, außerhalb der Ernährung durch Hormone zu wachsen. Das heißt, trotz Hemmung der Hormone, was man an einem erniedrigten Testosteronwert sieht, kommt es zu einem Wachstum des Prostatakarzinoms.

Man spricht in diesem Fall von einem kastrationsresistenten Prostatakarzinom.

Kann eine Dreifachkombination die Lebenserwartung bei Prostatakrebs erhöhen?

Früher war der gängige Standard eine Hormontherapie. Heute wissen wir, dass noch bessere Ergebnisse erzielt werden können, wenn die Therapie über weitere Medikamente erweitert wird.

Man unterteilt die Patienten entsprechend einer großen Studie (Charted Trial, CHARTED) nach High Volume und Low Volume. High Volume sind Patienten mit mehr als vier Knochenmetastasen, wovon eine außerhalb des Achsenskeletts sein muss oder eine Organmetastase. Bei Patienten mit Low Volume, also die mit einer besseren Prognose, liegen diese Kriterien nicht vor.

Basierend auf dieser Risikoeinschätzung wird dann eine Therapie empfohlen, die in der Regel aus einer Hormontherapie plus einer Chemotherapie (Docetaxel), oder eine Hormontherapie mit Abireterone oder eine Hormontherapie mit Enzalutamid oder eine Hormontherapie mit Apalutamid durchgeführt wird.

Aufgrund der großen Erfolge dieser Kombinationstherapie mit Überlebenszeiten, die man in dieser Form noch nicht vorher gesehen hatte, also einer deutlich besseren Lebenserwartung, wurde die Frage gestellt, ob man die Lebenserwartung durch eine weitere Intensivierung der Therapie noch weiter verbessern kann.

Dadurch hat sich die sogenannte Dreifachkombination in zwei Studien durchgesetzt. Bei dieser wurde die antihormonelle Therapie mit der Chemotherapie – in Klammern – Doxetaxel und einem der neuen modernen Medikamente wie Abiriteron kombiniert.

Im Rahmen dieser Studien konnte gezeigt werden, dass es zu einer deutlichen Verlängerung des Überlebens, durch diese Therapie kam.