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Die Rolle von Makrophagen bei Adipositas und Diabetes

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Geschrieben von
Dr. med Danny Jazmati

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Interview mit Prof. Dr. Dagmar Wachten und
Prof. Dr. rer. nat. Elvira Mass

Über Prof. Dr. Dagmar Wachten:

Dagmar Wachten hat Biologie an der Universität zu Köln studiert und ihre Doktorarbeit am Forschungszentrum Jülich in Bonn angefertigt. Im Jahr 2006 wechselte sie als Postdoktorandin an das Babraham Institute in Cambridge, UK, von wo sie 2009 als Gruppenleiterin an das Caesar Institut der Max Planck Gesellschaft in Bonn nach Deutschland zurückkehrte. Sie erhielt 2014 eine Minerva Max Planck Forschungsgruppe und wurde 2017 als W2 Professorin für „Biophysical Imaging“ an die Universität Bonn, Medizinische Fakultät, an das Institut für Angeborene Immunität berufen im Rahmen des Exzellenz-Clusters „ImmunoSensation“ berufen. Seit 2020 ist sie W3 Professorin und Direktorin am Institut für Angeborene Immunität. Dagmar Wachten erhielt mehrere Auszeichnungen, darunter ein Stipendium des Boehringer Ingelheim Fonds für ihre Doktorarbeit, ein Stipendium des Wolfson College, Cambridge, sowie den Lehrpreis der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Bonn. Dagmar Wachten ist im Vorstand der Bonner Universitätsstiftung und ist verantwortlich für den Bonn Technology Campus.

Über Prof. Dr. rer. nat. Elvira Mass:

Elvira Mass hat Biologie an der Universität Bonn studiert und ihre Doktorarbeit am Life and Medical Sciences Institute (LIMES) in Bonn angefertigt. Im Jahr 2014 wechselte sie in das Labor von Frederic Geissmann am King's College in London und folgte ihm einige Monate später an das Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York. Von dort kehrte sie 2017 als Gruppenleiterin an das LIMES Institut zurück. Im Jahr 2019 wurde sie W2-Professorin für "Integrated Immunology" an der Universität Erlangen-Nürnberg. Im Jahr 2020 wechselte sie auf eine W2/W3-Professur am LIMES Institut und wurde 2022 als W3 Professorin berufen. Mass erhielt mehrere Auszeichnungen, darunter den Heinz-Maier-Leibnitz-Preis 2020, den Paul-Ehrlich- und Ludwig-Darmstaedter-Preis für Nachwuchsforscher 2021, den German Stem Cell Network Young Investigator Award 2021 und den EMBO YIP Award 2022 für ihre Arbeiten zur Makrophagenbiologie.

Was sind residente Makrophagen und welche Rolle spielen sie bei der Adipositasentwicklung?

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Residente Makrophagen sind spezialisierte Immunzellen, die sich in verschiedenen Geweben, darunter auch im Fettgewebe, befinden. Sie spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gewebshomöostase und bei der Reaktion auf Gewebeschäden oder Infektionen. Darüber hinaus können die residenten Makrophagen auch den Umbau des Fettgewebes und die Funktion der Fettzellen beeinflussen. Durch die Sekretion verschiedener Faktoren können sie auch den Stoffwechsel und die Differenzierung von Fettzellen beeinflussen. Eine Fehlregulierung dieser Prozesse kann die Dysfunktion des Fettgewebes weiter verschlimmern und zur Pathogenese der Adipositas beitragen. Mit Hilfe von Tiermodellen wissen wir, dass im Zusammenhang mit Adipositas zusätzliche Makrophagen aus dem Knochenmark ins Fettgewebe rekrutiert werden, die zu einer chronischen, geringgradigen Entzündung beitragen. Bei fettleibigen Menschen führt die Vergrößerung des Fettgewebes zu Hypoxie und zur Freisetzung von entzündungsfördernden Signalen wie Zytokinen und Chemokinen. Diese Signale locken Makrophagen in das Fettgewebe, wo sie aktiviert werden und weitere entzündungsfördernde Botenstoffe produzieren. Auf diese Weise entsteht ein sich selbst aufrechterhaltender Entzündungszyklus, der zu Insulinresistenz, Stoffwechselstörungen und anderen Komplikationen im Zusammenhang mit Adipositas beitragen kann. Insgesamt sind residente und rekrutierte Makrophagen ein entscheidender Bestandteil der Physiologie des Fettgewebes und spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Adipositas. Das Verständnis der Mechanismen, die ihrer Aktivierung und Funktion im Fettgewebe zugrunde liegen, könnte neue Ansatzpunkte für therapeutische Maßnahmen zur Behandlung oder Vorbeugung von Adipositas und damit verbundenen Stoffwechselstörungen liefern.

Welche Rolle spielt die Ernährung bei der Regulation der Makrophagen im Fettgewebe?

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Die Ernährung spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Makrophagen im Fettgewebe. Eine fettreiche Ernährung kann die Rekrutierung und Aktivierung von entzündungsfördernden Makrophagen fördern. Neben den direkten Auswirkungen auf die Makrophagen kann die Ernährung den Stoffwechsel des Fettgewebes und die Entzündung auch indirekt durch Veränderungen der Darmmikrobiota, systemische Entzündungen und Stoffwechselwege beeinflussen. Insgesamt kann eine gesunde Ernährung, die entzündungshemmende Signalwege fördert und die Vielfalt der Darmmikrobiota erhält, dazu beitragen, die Makrophagen im Fettgewebe zu regulieren und die Entwicklung von Adipositas und damit verbundenen Stoffwechselstörungen zu verhindern.

Welche neuen Erkenntnisse gibt es zur Rolle von Makrophagen bei der Entstehung von Diabetes?

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Bei Menschen mit Diabetes können Makrophagen zu der chronischen Entzündung beitragen, die ein Kennzeichen der Krankheit ist. Diese chronische Entzündung entsteht als Reaktion auf moderne Lebensstilfaktoren wie Bewegungsmangel, ungesunde Ernährung und Stress und kann zur Entwicklung von Stoffwechselstörungen wie Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen beitragen. Die chronische Entzündung ist durch Aktivierung von entzündungsfördernden Signalwegen in Stoffwechselgeweben wie Fettgewebe, Leber und Muskeln gekennzeichnet. Dies führt zur Freisetzung von Zytokinen und anderen Entzündungsmediatoren. Insbesondere im Fettgewebe sammeln sich durch diese Entzündungsmediatoren Makrophagen an und tragen so maßgeblich zur Entzündung durch Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie TNFα, IL-6 und IL-1β bei. Dies fördert die Entwicklung der Insulinresistenz, einem Hauptmerkmal des Typ-2-Diabetes. Jüngste Studien legen nahe, dass Makrophagen auch zur Entwicklung von Typ-1-Diabetes beitragen können. Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem die insulinproduzierenden Betazellen in der Bauchspeicheldrüse angreift und zerstört. In Tiermodellen für Typ-1-Diabetes wurde nachgewiesen, dass Makrophagen eine Rolle bei der Zerstörung von Betazellen spielen. Makrophagen wurden des Weiteren mit der Entwicklung diabetischer Komplikationen wie diabetischer Nephropathie (Nierenschäden) und diabetischer Retinopathie (Augenschäden) in Verbindung gebracht.

Wie können Makrophagen als therapeutische Zielstruktur zur Behandlung von Adipositas genutzt werden?

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Da Makrophage in das Fettegewebe bei der Adipositas einwandern und dort zu einer chronischen Entzündung beitragen, ist eine Möglichkeit der Therapie, dieses Einwandern zu verhindern. Einige Studien haben gezeigt, dass die Blockierung des Chemokinrezeptors CCR2, der an der Rekrutierung von Makrophagen beteiligt ist, die Entzündung verringern und die metabolische Gesundheit zumindest in Tiermodellen mit Adipositas verbessern kann. Des Weiteren gibt es auch Ansätze, die proinflammatorischen Eigenschaften der eingewanderten Makrophagen zu reduzieren und so die chronische Entzündung zu minimieren. Einige Studien konnten zeigen, dass Omega-3-Fettsäuren, die in Fischöl enthalten sind, die Entzündungen im Fettgewebe verringern können.

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