Von-Willebrand-Syndrom

Was sind die Ursachen und Risikofaktoren eines von-Willebrand-Syndroms?

Das von-Willebrand-Syndrom ist die häufigste angeborene Blutstillungsstörung.

Etwa 1 % der Bevölkerung leidet an dieser Erkrankung (gemessen an den Laborwerten). Das von-Willebrand-Syndrom kann jedoch seltener auch nicht erblich bedingt auftreten und ein Symptom bestimmter Grunderkrankungen, wie etwa Autoimmunerkrankungen, oder Krebserkrankungen, sein.

Die Erkrankung führt zu einem qualitativen oder quantitativen Mangel, also einem Fehlen oder einer fehlerhaften oder zu geringen Menge, an dem von-Willebrand-Faktor, was zu einer Thrombozytendysfunktion (Dysfunktion der Blutplättchen) und zu einer Dysfunktion in der Gerinnungskaskade und somit letztlich zu einer verlängerten Blutungszeit führt.

Wie funktioniert die Blutstillung?

Als Blutstillung wird der Prozess bezeichnet, in dem mittels der Ausbildung eines Gerinnsels (Thrombus) eine Blutung zum Stoppen gebracht wird. Dieser mehrschrittige Prozess wird Hämostase genannt und wird in zwei Phasen eingeteilt, die primäre und die sekundäre Hämostase.

Primäre Hämostase

Die Blutstillung beginnt mit der primären Hämostase. Sobald ein Defekt in der innersten Schicht eines Blutgefäßes (Endothel) detektiert wird, erfolgt eine Verengung des verletzten Blutgefäßes (vaskuläre Blutstillung). Dann durchlaufen die Blutplättchen, medizinisch als Thrombozyten bezeichnet, die folgenden drei Schritte: Zunächst heften sie sich an den Endotheldefekt an. Dies passiert unter anderem mit Hilfe des Glykoproteins (=Eiweiß mit Bindung zu Zuckergruppen) von-Willebrand-Faktor. Dieser Prozess wird als Adhäsion bezeichnet. Anschließend erfolgt die Abgabe gerinnungsfördernder Substanzen in das Blut, was durch eine Kettenreaktion weitere Thrombozyten aktiviert. Dieser Prozess wird als Aktivierung bezeichnet. Der letzte Schritt der primären Hämostase wird Aggregation genannt und beschreibt eine Vernetzung zwischen den Blutplättchen (Thrombozyten) über Fibrinogenmoleküle. Das Ergebnis der primären Hämostase ist ein dreidimensionales Konstrukt aus Blutplättchen (Thrombozyten), welches weißer Thrombus genannt wird.

Sekundäre Hämostase

Die sekundäre Hämostase hat zum Ziel, dass der bislang instabile weiße Thrombus in einen stabilen roten Thrombus umgewandelt wird. Dies passiert über die Aktivierung von Gerinnungsfaktoren, welche wiederum eine intrinsische und extrinsische Gerinnungskaskade aktivieren. In der gemeinsamen Endstrecke dieser beiden Systeme entsteht aus Fibrinogen Fibrin, welches zusammen mit den vernetzten Blutplättchen (Thrombozyten) und roten Blutkörperchen (Erythrozyten) den stabilen roten Thrombus bildet, den Gefäßdefekt abdichtet und die Blutung stoppt. Der von-Willebrand-Faktor erfüllt also folgende Funktionen bei der Blutstillung (Hämostase): In der primären Phase der Hämostase verhilft das Glykoprotein (Eiweiß mit Bindung zu Zuckergruppen) von-Willebrand-Faktor zu der Adhäsion, also Anheftung, der Thrombozyten (Blutplättchen) an den Defekt der Endothelwand (innerste Schicht des Gefäßes). Zudem spielt der von-Willebrand-Faktor eine wichtige Rolle in der sekundären Hämostase als Transportprotein des Faktor VIII, welcher einen wichtigen Faktor in der Gerinnungskaskade darstellt, sowie als Schutz vor vorzeitigem Abbau von Faktor VIII. Der Faktor-VIII-Mangel ist beim von-Willebrand-Syndrom meist jedoch nur mäßig ausgeprägt.

Wo liegt beim von-Willebrand-Syndrom der Fehler?

Der von-Willebrand-Faktor ist ein Glykoprotein (Eiweiß mit Bindung zu Zuckergruppen) und wird in der innersten Gefäßschicht (Endothel) und in den Vorläuferzellen der Thrombozyten, den Megakaryozyten, hergestellt.

Bedingt durch die Erkrankung des von-Willebrand-Syndroms ergibt sich ein qualitativer oder quantitativer Mangel an dem von-Willebrand-Faktor. Dieser Mangel an von-Willebrand-Faktor führt dazu, dass sich nach einer Verletzung eines Blutgefäßes die Blutplättchen (Thrombozyten) weniger gut an dem Defekt der Gefäßwand anheften können, die Adhäsion der Thrombozyten findet während der primären Hämostase also in vermindertem Ausmaß und weniger effektiv statt. Zudem ist auch die Gerinnungskaskade während der sekundären Hämostase durch einen Mangel an von-Willebrand-Faktor gestört, da der von-Willebrand-Faktor hier eine wichtige Rolle als Transportprotein des Faktor VIII spielt, welcher wiederum einen wichtigen Faktor in der Gerinnungskaskade darstellt. Zudem dient der von-Willebrand-Faktor als Schutz vor vorzeitigem Abbau von Faktor VIII. Dies bedeutet also eine fehlerhafte Blutstillung und Blutgerinnung und führt somit zu einer verlängerten Blutungszeit.

Wie wird das von-Willebrand-Syndrom vererbt?

Beim von-Willebrand-Syndrom handelt es sich in den meisten Fällen um eine vererbte Erkrankung, welche zu einem qualitativen oder quantitativen Mangel des Glykoproteins von-Willebrand-Faktor und somit zu einer verlängerten Blutungszeit führt.

Die Vererbung von Typ 1, 2A, 2B und 2M erfolgt normalerweise autosomal dominant. Dies bedeutet, dass lediglich ein Elternteil das fehlerhafte Gen, also die fehlerhafte Erbinformation, tragen muss, damit die Krankheit bei dessen Kind ebenso auftreten kann. Typ 3 und Typ 2N werden in der Regel autosomal rezessiv vererbt. Dies bedeutet, dass zum einen beide Elternteile Träger der fehlerhaften Erbinformation sein müssen (ohne normalerweise jedoch selbst erkrankt zu sein) und dass zum anderen je das defekte Gen beider Elternteile an das Kind weitergegeben werden müssen, damit bei diesem die Erkrankung ausbricht.

Beim von-Willebrand-Syndrom liegt die fehlerhafte Erbinformation (Gen) auf dem kurzen Arm des Chromosoms 12.

Was sind die Symptome eines von-Willebrand-Syndroms?

Das Leitsymptom des von-Willebrand-Syndroms sind meist leichte bis moderat ausgeprägte Blutungen. Hier finden sich primär Schleimhautblutungen, wie etwa häufiges und anhaltendes oder Zahnfleischbluten, aber auch Blutungen des Urogenitaltraktes wie der Blase oder der Harnröhre oder Blutungen des Magen-Darm-Traktes (gastrointestinal). Blutungen des Magen-Darm-Traktes können sich unter anderem durch schwarzen Stuhl (Teerstuhl), akutes Bluterbrechen oder durch eine allgemeine Schwäche und Abgeschlagenheit äußern. Menstruationsblutungen können verlängert und verstärkt sein, was oft dazu führt, dass Frauen früher mit dem von-Willebrand-Syndrom diagnostiziert werden als Männer.

Darüber hinaus kann es auch bei der Geburt zu verstärkten Blutungen aufgrund eines bestehenden von-Willebrand-Syndroms kommen. Häufig kommt es vermehrt zum Auftreten von oberflächlichen blauen Flecken (Hämatomen). Auffallend sind auch vermehrte und verlängerte Blutungen nach dem Ziehen eines Zahnes oder bei Operationen im Nasenrachenraum. Besondere Vorsicht ist allgemein bei Operationen geboten, da auch hier eine erhöhte Blutungsgefahr vorliegt. Zu Muskel- und Gelenkblutungen kommt es in der Regel nur bei schweren Formen der Erkrankung. Diese treten vor allem beim schwerwiegenden Typ 3 auf.

Wie wird das von-Willebrand-Syndrom diagnostiziert?

Wie wird das von-Willebrand-Syndrom therapiert?

Da es sich in den überwiegenden Fällen beim von-Willebrand-Syndrom um eine angeborene Erkrankung handelt, ist eine Heilung dieser aktuell nicht möglich. Jedoch lässt sich die Erkrankung mit adäquaten vorbeugenden, therapeutischen und medikamentösen Maßnahmen gut beherrschen. Die Therapie des von-Willebrand-Syndroms sollte in spezialisierten Behandlungszentren erfolgen. Hier sollten auch regelmäßige Vorstellungen und Kontrollen durchgeführt werden.

Allgemeine Maßnahmen

Aufgrund der vermehrten Blutungsneigung sollten folgende allgemeine Maßnahmen erfolgen:

• Regelmäßige Kontrolle des Blutbildes und des Eisengehaltes im Serum.
• Durchführung gründlicher Zahn- und Mundhygiene als Blutungsprophylaxe sowie zur Vorbeugung zahnärztlicher Eingriffe.
• Zur Vorbeugung und Behandlung von Mundschleimhautblutungen empfehlen sich Mundspülungen mit Tranexamsäure.
• Bestimmte Medikamente sollten vermieden werden. Hierzu gehört unter anderem Penicillin, da es zu Interaktionen mit dem von-Willebrand-Faktor kommen kann. Auf Acetylsalicylsäure (bekannt als ASS oder ) sollte verzichtet werden. Die Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) und selektiver Serotonin Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sollte nur nach eingehender vorheriger Indikationsprüfung erfolgen.
• Bei kleinen Verletzungen können lokale Maßnahmen wie das Anlegen eines Druckverbandes oder die Anwendung von Wachs, Zellulose, Kollagen (bovin), Thrombin oder Fibrinkleber sinvoll sein.
• Zur Vorbeugung von sind Verstopfungen vermeiden.
• Um Blutungen im Muskel zu vermeiden sollten Impfungen nicht in den Muskel (intramuskulär), sondern bevorzugt subkutan (unter die ) injiziert werden.
• Allen Patienten soll ein indivueller Notfallausweis ausgestellt werden, welcher regelmäßig auf die Vollständigkeit und Aktualität der Angaben kontrolliert werden sollte. Dieser Notfallausweis sollte Angaben zur Erkrankung und deren Behandlung, Empfehlungen zur Vermeidung bestimmter Medikamente (beispielsweise ), sowie die Kontaktdaten des spezialisierten Behandlungszentrums beinhalten.
• Bei der Durchführung elektiver Eingriffe ist ein interdisziplinärer Behandlungsplan sinnvoll, um Blutverluste so gering wie möglich zu halten, sie ausgleichen zu können und die Blutwerte wieder zu stabilisieren.
• Steht eine Geburt an, so sollte die entbindende Klinik frühzeitig über die Erkrankung informiert werden.

Medikamententöse Therapie

Folgende medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten des von-Willebrand-Syndroms sind aktuell verfügbar:

• Tranexamsäure kann als Basismedikation zur Vorbeugung einer Blutung (Blutungsprophylaxe) sowie zur Blutungsbehandlung eingesetzt werden (Ausnahme: Blutungen des Urogenitaltraktes). Diese Therapieform kann auch mit Desmopressin oder einer Ersatztherapie mit Faktorkonzentrat kombiniert werden.
• Desmopressin (DDAVP) kann vorbeugend (prophylaktisch) oder therapeutisch bei Patienten mit von-Willebrand-Syndrom Typ 1 und einigen Untergruppen von Typ 2 eingesetzt werden. Desmopressin bewirkt einen Anstieg des von-Willebrand-Faktors und des Gerinnungsfaktors VIII. Die Verabreichung kann über die Vene (intravenös), über die Nase (intranasal) oder unter die (subkutan) erfolgen (die subkutane Gabe ist in Deutschland für dieses Anwendungsgebiet nicht zugelassen). Patienten unter 3 Jahren, mit Nierenfunktionsstörungen, oder Herzerkrankungen, sollten mit Demopressin nicht behandelt werden.
• Sollte eine Therapie mit Desmopressin nicht möglich sein (bei Patienten mit denjenigen Untergruppen des Typs 2, welche nicht auf Desmopressin ansprechen, oder Patienten mit Typ 3), oder nicht ausreichend sein (etwa bei größeren Operationen, bei denen mit erhöhten Blutverlusten gerechnet werden muss), so kann eine Ersatztherapie (Substitution) des von-Willebrand-Faktors (plus ggf. Faktor VIII) erfolgen. Die Ersatztherapie erfolgt über die Vene (intravenös) und kann auch für eine eigenständige Durchführung daheim, nach entsprechender Schulung, eingesetzt werden. Bei einer Ersatztherapie kann es zu allergischen Reaktionen und Nierenschädigungen kommen. Selten kann es bei Patienten mit Typ 3 auch zu der Ausbildung von Antikörpern gegen die Therapie kommen, wodurch die Therapie nicht mehr wirksam ist.

Die Therapieformen richten sich je nach Typ, Ausprägung und Schweregrad der Erkrankung. Patienten mit einer leichten Form des von-Willebrand-Syndroms, wie meist etwa bei Typ 1, benötigen normalerweise keine regelmäßige Behandlung und nur selten Medikamente zur Vorbeugung von Blutungskomplikationen. Besonders Patienten mit Typ 3 und schwerer Ausprägung, also bei Vorkommen von Muskel- und Gelenkblutungen, benötigen ggf. eine dauerhafte Therapie.

Ein Sonderfall: die Therapie des erworbenen Typs

Zur Vermeidung von Blutungen sind die oben aufgeführten allgemeinen Maßnahmen (wie gründliche Mundhygiene) sinnvoll. Beim Auftreten akuter Blutungen in Patienten mit erworbenem von-Willebrand-Syndrom kann eine Behandlung mit Desmopressin erfolgen. Eine Ersatztherapie mit von-Willebarnd-Faktor kann ebenfalls in Betracht gezogen werden. Wie bereits beschrieben liegt das Augenmerk jedoch auf der erfolgreichen Behandlung der Grunderkrankung, da es anschließend das erworbene von-Willebrand-Syndrom zurückbildet.

Wie ist die Prognose eines von-Willebrand-Syndroms?

Das von-Willebrand-Syndrom ist eine überwiegend vererbte Erkrankung. Der erblich bedingte Mangel an von-Willebrand-Faktor oder die Störung der Funktionen des von-Willebrand-Faktors, führen zu einer lebenslangen verminderten Gerinnungsfähigkeit des Blutes.

Eine Heilung dieser Erkrankung ist derzeit nicht möglich. Jedoch lässt sich die Erkrankung heutzutage sehr gut behandeln und mit adäquaten vorbeugenden, therapeutischen und medikamentösen Maßnahmen entspricht die Lebenserwartung etwa der eines Nicht-Betroffenen.

Wie kann man einem von-Willebrand-Syndrom vorbeugen?

Insbesondere bei Patienten mit dem schwerwiegenden von-Willebrand-Syndrom Typ 3, aber auch bei Patienten mit schweren Verlaufsformen des Typ 2 oder Typ 1, ist eine prophylaktische (vorbeugende) Behandlung mit von-Willebrand-Faktor bzw. zusätzlich auch Faktor VIII-Konzentrat sinnvoll. Diesbezüglich können Patienten auch spezielle Schulungen besuchen, um zu erlernen sich das Konzentrat bei Bedarf selbstständig zu verabreichen.

Patienten sollten zu einer gründlichen Zahn- und Mundhygiene zur Vermeidung zahnärztlicher Eingriffe angehalten werden.

Empfehlungen zur Nachsorge bei einem von-Willebrand-Syndrom

Regelmäßige Kontrollen

Das von-Willebrand-Syndrom ist eine in den überwiegenden Fällen vererbte Erkrankung, welche zu einer lebenslangen Blutstillungsstörung führt. Aufgrund der vermehrten Blutungsneigung sollten regelmäßig das Blutbild und der Eisenwert des Serums des Patienten kontrolliert werden.

Meiden von einigen Medikamenten

Bestimmte Medikamente sind zu vermeiden oder nur nach strenger Indikationsstellung zu verabreichen, beispielsweise:

• Penicillin
• Aspirin
• nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
• selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI)

Notfallausweis

Alle Betroffenen sollten einen Notfallausweis ausgestellt bekommen, welcher regelmäßig auf die Vollständigkeit und Aktualität der Angaben kontrolliert werden sollte. Der Notfallausweis enthält Angaben zu der Erkrankung und deren aktuelle Behandlung, sowie Empfehlungen welche Medikamente zu vermeiden sind.