Die Spinale Muskelatrophie ist eine neurodegenerative Erkrankung. Das bedeutet, dass bestimmte Nervenzellen des zentralnervösen Systems betroffen sind.
Die Inzidenz liegt bei etwa 1:7.000 Neugeborenen in Deutschland. Diese seltene Erkrankung ist die dennoch die häufigste Erbkrankheit mit Todesfolge im Säuglingsalter. Etwa einer von 50 Menschen weltweit ist Konduktor, also Überträger, der Spinalen Muskelatrophie. In Deutschland liegt das Verhältnis bei 1:40.
In zwei Prozent der Fälle wird neuromuskuläre Erkrankung nicht vererbt, sondern durch eine sporadische Neumutation ausgelöst. Bei der spinalen Muskelerkrankung liegt eine Schädigung der Motoneuronen vor. Motoneuronen sind spezialisierte Nervenzellen, die eine Weiterleitung der Impulse an die Muskulatur ermöglicht.
Doch wieso sind die Motoneurone betroffen? Die SMA ist eine genetische Erkrankung, die eine Veränderung des fünften Chromosoms verursacht. Chromosomen bestehen uns unserer DNA und verschiedenen Proteinen. Sie sind unsere „Betriebsanleitung.“ Liegen Veränderungen vor, führt eine fehlerhafte Kodierung, also ein falscher Bauplan, zu schweren Krankheiten.
Die Veränderung des fünften Chromosoms bedingt eine Degeneration, also einen zellulären Untergang der Motoneuronen. Der Gendefekt liegt auf dem sogenannten „Survival Motor Neuron.“ Eine Mutation oder Genkonversion führen zu einer verminderten oder fehlerhaften Ausbildung von SMN-Kopien. Die Anzahl der Kopien beeinflusst die Schwere der Erkrankung. Bei einer Anzahl von nur ein bis zwei Kopien, liegt eine schwere Form der Erkrankung vor. Je mehr Kopien vorhanden, desto mehr Proteine werden für die Impulsübertragung zwischen Nervenzelle und Muskelzelle gebildet.
Bei der Spinalen Muskelatrophie sind alle Muskeln des Körpers betroffen. Die Muskeln, die nah am Stamm lokalisiert sind, sind am meisten beeinträchtigt. Das bedeutet, dass die Schulter-, Hüft- und Rumpfmuskulatur bereits zu Beginn der Erkrankung und am schnellsten zugrunde gehen. Im weiteren Verlauf kann jedoch auch die Schluck-und Atemmuskulatur befallen sein. Der Faktor SMN ist nicht nur für die Ausprägung der Motoneuronen verantwortlich, sondern dient ebenso den Erhalt gesunder Zellen. Eine Beeinflussung der Apoptose, also des programmierten Zelltodes und weitere Funktionen der DNA-Prozessierung wurden nachgewiesen. Daher können nicht nur die Nervenzellen, sondern auch weitere Organe betroffen sind.
Wie der Einleitung bereits zu entnehmen ist, gilt die Muskelschwäche als Hauptsymptom der Spinalen Muskelatrophie. Der progrediente Krankheitsverlauf bedingt anschließend den Muskelschwund und Paresen. Paresen ist der medizinische Fachausdruck für Lähmungserscheinungen. Der Verlust der Muskelkraft ist bei Kindern vor allem im Rahmen eines Wachstumsschub stark auffällig. Über einen gewissen Zeitraum weisen die SMA-Patienten eine relative muskuläre Stabilität auf, bevor die Muskelkraft allmählich wieder abnimmt. Weiterhin können die Betroffenen einen glockenförmigen Brustkorb aufweisen. Je nach Formen der Erkrankung differenziert sich die Schwere und Ausprägung.
Die hereditären Formen werden in fünf Unterformen unterschieden. Die sporadischen hingegen weisen je nach betroffener Körperregion drei Formen auf.
Da es sich um eine fortschreitende neuromuskuläre Erkrankung handelt, können erlernte Fähigkeiten wie freies Sitzen, Stehen oder Laufen auch im Verlauf nicht mehr ausführbar sein. Je nach Form sind dies motorische Fähigkeiten, die bei schweren Verläufen nie möglich sein werden.
Da alle Muskelgruppen des menschlichen Körpers betroffen sein können, sind Atem-, Kreislauf- und Verdauungsprobleme mögliche Funktionseinschränkungen. Nicht nur die fehlende muskuläre Stabilität erhöht das Frakturrisiko, sondern auch die verminderte Knochendichte aufgrund eingeschränkter SMN-Aktivität. SMA-Patienten sind sehr aufgeweckt, sozial und kontaktfreudig. Sie zeigen keine Einschränkungen der intellektuellen Fähigkeiten.
Hereditäre Formen
Typ I: Morbus Werdnig Hoffmann Der Werdnig Hoffmann Typ ist die schwerste Form der Spinalen Muskelatrophie. Die Betroffenen erkranken meist innerhalb der ersten sechs Lebensmonate. Es handelt sich um eine autosomal-rezessive Vererbung. Beide Eltern tragen ein defektes und ein gesundes Allel. In 25 Prozent der Fälle werden beide defekten Gene übertragen. Diese Kombination führt zur Ausprägung der Erkrankung. Der Muskelschwund beginnt am Beckengürtel. Die Kinder weisen starke Entwicklungsstörungen auf.
Die Meilensteine der Entwicklung, wie Sitzen, Stehen oder Laufen werden nicht erreicht. Ferner sind die Kinder bei der Atmung und beim Schlucken erheblich beeinträchtigt. Die Lebenserwartung liegt etwa bei 1,5 Lebensjahren. Aufgrund der zunehmenden Ateminsuffizienz und der damit einhergehenden Infekte sterben sie meist an einer Pneumonie. Für die Gewährleistung der Ernährung und zum Aspirationsschutz ist eine PEG-Anlage unumgänglich. Die PEG-Sonde ermöglicht eine künstliche Ernährung. Aufgrund der starken Atemarbeit resultiert ein erhöhter Kalorienbedarf.
Typ II: Die Intermediäre Form Die intermediäre Form verläuft wie Werdnig Hoffmann, aber insgesamt im Progress wesentlich langsamer. Die motorische Entwicklung ist dennoch stark verzögert. Die SMA-Patienten der intermediären Form können meist frei sitzen, aber nicht stehen oder laufen. Die Lebenserwartung liegt bei etwa 30 Jahren.
Typ III: Die Juvenile Form, Kugelberg Welander Die juvenile Form manifestiert sich zwischen dem 2. und 18. Lebensjahr. Morbus Kugelberg Welander wird wie die anderen zwei Formen meist autosomal rezessiv vererbt. In seltenen Fällen wurde eine autosomal dominante Vererbung nachgewiesen. Das bedeutet, dass bereits ein defektes Gen zur Ausprägung der neuromuskulären Erkrankung führt.
Wie Werdnig Hoffmann beginnt die Degeneration der Nervenzellen im Bereich der unteren Extremität, später ist jedoch ebenso die obere Extremität betroffen. Die SMA-Patienten können zu Beginn der Erkrankung laufen, verlieren aber im Verlauf diese Fähigkeit. Die Lebenserwartung ist bei der juvenilen Form auch ohne Therapie kaum eingeschränkt.
Typ IV: Die adulte Form Wie der Name schon verrät, manifestiert sich die adulte Form der Spinalen Muskelatrophie im Erwachsenenalter, meist nach dem 30. Lebensjahr. Der Progress der neuromuskulären Erkrankung ist sehr langsam. Die Lebenserwartung der SMA-Patienten der adulten Form ist nicht eingeschränkt.
Die Spinobulbäre Form, Kennedy Syndrom Die letzte Form der hereditären Spinalen Muskelatrophie wurde von dem Neurologen W.R. Kennedy 1968 beschrieben und wird daher als Kennedy Syndrom bezeichnet. Die spinobulbäre Form manifestiert sich in der Adoleszenz und betrifft ausschließlich Männer, da sie X-chromosomal rezessiv vererbt wird. Das zweite X-Chromosom der Frau gleicht das defekte Gen also aus. Es handelt sich um eine Trinukleotid-Repeat-Erkrankung im Bereich des Androgenrezeptors.
Fehlerhafte DNA-Wiederholungen führen zu einer Synthese fehlerhafter Proteine, die die Degeneration der Nervenzellen bedingt. Dieser Zelluntergang betrifft nicht nur die obere Extremität, sondern auch die spezialisierten Nervenzellen der Hirnnerven. Dies führt zu einer Muskelatrophie der Zungen-, Schlund-, und Gesichtsmuskulatur. Daraus resultieren Sprech-und Schluckstörungen. Weitere Symptome sind periorale Faszikulationen, ein Intentionstremor, Muskelkrämpfe und eine Androgenresistenz.
Faszikulationen sind unwillkürliche Kontraktion der Muskeln, die beim Kennedy Syndrom im Bereich der Mundregion auftreten. Ein Intentionstremor beschreibt ein Zittern der Gliedmaßen bei einer zielgerichteten Bewegung. Die Androgenresistenz führt zu einer Infertilität und
Sporadische Formen
Die sporadischen Formen zeigen keine familiäre Häufung und unterscheiden sich je nach Ausprägungsort. Die Lebenserwartungen sind im Gegensatz zu den heriditären Formen meist uneingeschränkt. Typ Duchenne manifestiert sich meist nach dem 30. Lebensjahr und befällt vorrangig die Handmuskulatur. Die Muskelatrophie breitet sich dann von distal nach proximal, vor allem im Bereich des Schultergürtels, aus. Typ Vulpian Bernhardt zeigt ein typisches Erkrankungsalter nach dem 40. Lebensjahr und befällt initial die Schultermuskulatur. Der Peronealtyp leitet sich von dem lateinischen Begriff „Peroneal“ ab und betrifft die Unterschenkel.-und Fußmuskulatur.
Seit der Einführung der neuen Therapiemöglichkeiten wird die Spinale Muskelatrophie nach der morotischen Entwicklung differenziert. Dafür wurden 2020 drei Klassen definiert: „Sitter“, „Non Sitter“ und „Walker.“ „Non Sitter“ sind Patienten, die also freies Sitzen nicht erlernen oder wieder verloren haben. Ferner sind Sitter diejenigen, die länger als 10s sitzen können. Der Begriff Walker steht für die Patienten, die mehr als 10m gehen können.
Wie bei jeder Diagnosestellung sind die Anamnese und klinischen Symptome zielführend. Die Eltern berichten meist von einer verzögerten Entwicklung bzw. von einem Rückgang bereit erlernter Fähigkeiten. Ferner fällt ihnen bei einem fortgeschrittenen Lebensalter eine nachlassende Ausdauer als erstes Symptom der Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Muskelzuckungen oder ein verändertes Gangbild auf. Je nach Form der Spinalen Muskelatrophie imponieren bei der klinischen Untersuchung weitere Ausprägungen.
Die SMA-Patienten leiden primär an einer Muskelschwäche und Muskelschwund. Die Muskelschwäche ist meist proximal am Stamm betont. Im fortgeschrittenen Verlauf treten dann Paresen und eventuell Schluck-oder Atemprobleme auf. Die SMA-Patienten können ein auffallende Atembewegungen mit Zwerchfellatmung und einem Glocken-Brustkorb bei Typ I zeigen.
Seit Dezember 2020 wurde die neuromuskuläre im Gegenstandskatalog des Neugeborenenscreening aufgenommen. 46 bis 72h nach der Geburt erfolgt beim Neugeborenen eine Fersenblutabnahme. Das Blut wird an einer Stoffwechselkarte abgetropft und in ein spezielles Labor geschickt. Es wird auf eine homozygote Deletion im Exon 7 des SMN1-Gens gescreent. Das bedeutet, dass laborchemisch nach einer Mutation im entsprechenden Gen gesucht wird.
Ein unauffälliges Screening schließt die Spinale Muskelatrophie jedoch nicht gänzlich aus, da ebenso spezielle Mutationen vorliegen können, die im Screening nicht erfasst werden. Liegt ein positives Ergebnis vor, erfolgt eine zweite Blutentnahme zur Bestätigung der Diagnose in einem Muskelzentrum. Das Spezialzentrum untersucht das SMN-Gen nach der Anzahl der SMN2-Kopien. Wie bereits beschrieben, bestimmen diese die Schwere der Erkrankung. Je nach der Anzahl der Kopien berät ein multidisziplinäres Team mit den Eltern das weitere Vorgehen.
Aufgrund des Verebungsmuster erfolgt eine humangenetische Beratung und gegeben falls eine Pränataldiagnostik bei wiederholter Schwangerschaft. Können andere neuromuskuläre Erkrankungen differentialdiagnostisch nicht ausgeschlossen werden, können weitere Untersuchungen, wie eine Muskelbiopsie oder Elektromyographie veranlasst werden.
Die Therapie richtet sich nach den molekulargenetischen Untersuchungsergebnissen und wird mit den Eltern besprochen. Wenn lediglich eine SMN-Kopie vorliegt, entscheiden die Eltern und das multidisziplinäre Team gemeinsam, ob eine kausale oder palliative Therapie eingeleitet wird. Liegen zwei oder mehr Kopien vor, ist in der Regel eine kausale Therapie indiziert. Der Zeitraum des Therapiebeginns richtet sich nach der Anzahl vorliegender Kopien.
Vor 2017 gab es keine kausalen Therapiemöglichkeiten. Die Spinale Muskelatrophie konnte lediglich symptomatisch behandelt werden. Dabei waren physiotherapeutische Maßnahmen und orthopädische Korrekturoperationen die wichtigsten Behandlungsmöglichkeiten für den längstmöglichen Erhalt der motorischen Funktionen. Logopädie und Schmerztherapie ergänzten die symptomatische Therapie.
Traten Schluck.- oder Verdauungsprobleme auf, musste die Nahrung künstlich ersetzt werden. Die Methode der Wahl ist die Anlage einer PEG-Sonde. Im fortgeschrittenen Stadium drohte die Ateminsuffizienz, sodass die Atmung von einem Beatmungsgerät übernommen werden konnte. Aufgrund des reduzierten Allgemeinzustandes der SMA-Patienten sind Impfungen gemäß den STIKO-Empfehlungen und tägliche Routinekontrollen für die Reduktion der Infektionen besonders relevant.
Im Jahre 2017 konnte revolutionär eine Behandlungsoption etabliert werden, die ein Überleben der Nervenzellen realisierte. Nusinersen, als Antisens Oligonukleotid, stellt SMN-Proteine für die Synthese der Motoneuronen zur Verfügung. Der Pathomechanismus liegt in einer veränderten DNA-Prozessierung. Nusinersen blockiert das sogenannte Spleißen, eine Weiterverarbeitung der DNA, sodass mehr SMN-Proteine hergestellt werden können.
Vier Dosen des Wirkstoffes werden innerhalb der ersten zwei Lebensmonate intrathekal verabreicht. Das bedeutet, dass die Injektion des Medikaments im Rückenmark erfolgt. Diese wird alle vier Monate wiederholt. Wie bereits mehrfach beschrieben, ist der Erfolg abhängig vom Zeitpunkt der Behandlung und dem Krankheitsstadium.
Nach Nusinersen führte der Schweizer Pharmakonzern Novartis ein neues Medikament für die Behandlung der Spinalen Muskelatrophie ein. Zolgensma wurde 2019 von dem amerikanischen Markt übernommen und ein Jahr später von der europäischen Union zugelassen. Ziel der neuen Gentherapie ist es, funktionsfähige humane SMN-Kopien in den Körper einzuschleusen. Dafür wurde ein Adenovirus modifiziert und mit einer SMN-Kopie ausgeschattet. Dieser modifizierte Virus agiert als Vektor und ermöglicht die Übertragung der SMN-Kopien.
Das Medikament wird intravenös verabreicht und gelangt über die Blutbahn zum Rückenmark, um dort dessen Wirkung zu entfalten. Eine Kontraindikation ist eine bereits stattgefundene Infektion mit Adenoviren mit einer Antikörperkonzentration >1:50. Die Antikörper, die sich nach der Infektion ausbilden, blockieren die Wirkung des Medikaments. Ein Zusatznutzen verglichen mit der Nusinersen-Therapie konnte wegen kleiner Datenlage noch nicht nachgewiesen werden.
Ferner konnte ebenso ein oraler Spleißmodulator namens Risdiplam zugelassen werden. Es wirkt wie Nusinersen, nur das die Gabe oral anstatt intrathekal erfolgen kann.
Grundsätzlich handelt es bei der Muskelatrophie um sehr seltene Erkrankungen, die in vielen Kliniken nur sehr selten gesehen werden.
Es ist daher besonders wichtig, dass die Krankheit in einem entsprechenden Zentrum therapiert wird, dass eine ausreichende Erfahrung mit Patientinnen und Patienten hat, die an dieser Erkrankung lieden. In der Regel wird die Therapie nicht von einem einzelnen Arzt oder Ärztin durchgeführt und verschiedene Fachrichtungen sollten in die Therapie eingebunden werden.
Zunächst sollte jede Patientin und jeder Patient in einem multidisziplinaren Treffen diskutiert werden. Das ist ein Treffen, bei dem Ärztinnen und Ärzte aus verschiedenen Fachgruppen zusammenkommen und über die geeignete Therapie entscheiden. Am Ende eines solchen Treffens sollte ein Behandlungsplan aufgestellt werden, nachdem die Therapie durchgeführt wird. Dabei sollte die Meinung der Patienten und deren Angehörige berücksichtigt werden.
Die Prognose ist hauptsächlich abgängig von der Form der neuromuskulären Erkrankung, also der Anzahl der SMN2-Kopien und dem Therapiebeginn. Eine präsymptomatische Behandlung kann eine altersgerechte Entwicklung der motorischen Funktionen ermöglichen. Typ I ist die schwerste Form der neurodegenerativen Erkrankung und weist meist lediglich eine Lebenserwartung von 1,5 Jahren auf. Da die Forschung jedoch die Therapie mithilfe neuer Gentherapien voranbringt, kann sich die Prognose in den nächsten Jahren erheblich verbessern.
Bei positiver Familienanamnese sollte eine humangenetische Beratung und wenn gewünscht, eine Pränataldiagnostik erfolgen.
Die Spinale Muskelatrophie wurde aufgrund der neuen Therapiemöglichkeiten im Dezember 2020 im Neugeborenenscreening aufgenommen. Dies ermöglicht eine präsymptomatische Behandlung, um eine altersgerechte Entwicklung der motorischen Funktion zu erzielen.
Eine multidisziplinäre Zusammenarbeit in der Therapie der komplexen neuromuskulären Erkrankung ist für den Krankheitsverlauf relevant. Verschiedene Fachrichtungen, wie Neurologen, Pädiater, Orthopäden sowie Physiotherapeuten versuchen einen möglichst langen Erhalt der motorischen Funktionen. Psychotherapeutische Beratungen fördern den Umgang mit der Erkrankung.
Die Spinale Muskelatrophie ist eine neuromuskuläre Erkrankung, bei der die Motoneuronen, also spezialisierte Nervenzellen, die Impulse an die Muskulatur weitergeben, degenerieren. Meistens handelt es sich um eine autosomal-rezessive Erbkrankheit. Die Verläufe und Ausprägungsformen unterscheiden sich jedoch deutlich. Seit 2017 gibt es mehrere zur Verfügung stehende Therapieoptionen, die die Krankheitsprogression hinauszögern können.
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